Гранулирование. Компактно о главном

Гранулирование — процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины – укрупнение с образованием формы и поверхности. Целями гранулирования являются: улучшение сыпучести, улучшение прессуемости, снижение риска сегрегации, уменьшение пылеобразования, увеличение насыпной плотности, улучшение биодоступности.

Что значит хороший гранулят и что учесть из главного?
Признаки плохого качества таблеток: расслоение таблеток-ядер, прилипание, колебания веса и количества веществ, рыхлость таблеток-ядер. Одним из важных условий является качество гранул.

Расслоение таблеток-ядер — факторы, минимизирующие эффект:

• oстаточная влажность 3–5 % является оптимальной для гранулята;
• контроль насыпной плотности для избежания излишнего воздуха в таблетированной массе;
• равномерное распределение размеров частиц при максимальном содержании сухого порошкового остатка 10 %, в противном случае неоднородность приводит к сегрегации массы;
• фактор Хауснера, который показывает способность материала/массы к уплотнению (сжатию). Сыпучесть гранул считается "отличной", если фактор Хауснера составляет 1,00 – 1,11. При значении 1,60 и более сыпучесть считается неудовлетворительной. Вибрации при дозировании или транспортировке сыпучего материала в таком случае оказывают негативное влияние.

Налипание массы к таблеточному прессу может быть вызвано следующими причинами:

• слишком высокая температура таблеточной массы;
• наличие полимеров в составе массы, таких как крахмалы, целлюлозы, ПЭГ и другие;
• особенности пресс-инструмента;
• покрытие пуансона.

Образование комочков:

• учесть параметры процесса смешивания;
• учесть параметры процесса диспергирования связующего вещества.

Прочее:

• выбор процесса гранулирования;
• оптимизация его параметров: критические параметры процесса гранулятора, такие как воздух на входе/выходе, скорость распыления, и т.д., всегда оказывают должное влияние на процесс.

Особенности многослойных и шипучих таблеток

Многослойные и шипучие таблетки обладают значительными преимуществами, такими как быстрая биодоступность, улучшение вкуса, лучшая переносимость для желудка, использование в качестве препарата с пролонгированным и/или разнонаправленным комплексным действием, а также маркетинговые возможности. Одновременно они требуют особых условий.

Для шипучих таблеток характерны:

• ограниченный выбор исходного сырья: требуются особые качества сырья, например, водорастворимые субстанции; учесть, что доля магния стеарата, как нерастворимой в воде субстанции, не должна превышать больше 0,04%.
• специальные процессы для производства гранул: оптимально - сухое гранулирование. Выбор метода гранулирования имеет решающее значение в технологическом процессе. Влажное гранулирование является проблематичным процессом, при этом следует различать водное гранулирование и гранулирование с использованием этанола.

Влажная грануляция имеет свои недостатки, такие как критичность и высокая чувствительность процесса, а также влажность сырья и производственных помещений. Это следует учесть при решении вопросов технологического переноса производства и масштабирования. Преимуществами является то, что сам процесс требует минимальное количество оборудования, малое количество отдельных операций и отсутствие органических растворителей.

Гранулирование с использованием этанола требует:

• установки взрывобезопасного оборудования;
• определенные параметры влажности помещения - очень сухая среда;
• прямое прессование при низкой остаточной влажности гранул (0,3 – 0,5 % по сравнению со стандартными 3-5 %) , что влияет на стабильность ГЛП;
• первичная упаковка с низкой паропроницаемостью;
• всегда большие по размеру таблетки.

Двухслойные таблетки

Среди распространенных проблем следующие: эффект ламинирования/разделения слоев, смешивание слоев, неравномерный вес отдельных слоев и содержание действующего вещества.

Причины эффектa ламинирования могут быть следующими: слишком большое количество смазывающего вещества на поверхности первого слоя; материалы двух слоев несовместимы для прессования; плохая или недостаточная предварительная компрессия первого слоя; первый слой слишком сильно спрессован, что делает невозможным достаточное сцепление со вторым слоем.

Дефект и причина перекрестного смешивания слоев таблетки обычно возникают при недостаточном разделении слоев. Влияние оказывают технические факторы, такие как тип таблеточного пресса, неподходящая конструкция таблеточного пресса, особенно в области пылеудаления, выброса таблеток, расположение пуансонов при нестандартных циклах, а также свойства отдельных компонентов рецептуры, слишком высокое содержание мелкой фракции частиц, очень липкие материалы и другие факторы.

Основными причинами неравномерности веса отдельных слоев и содержания действующего вещества являются плохая текучесть исходных материалов, колебания плотности компонентов, слишком высокая скорость прессования или слишком низкая чувствительность прессования и контроля веса первого слоя.

Пример:

Опыт в производстве лекарственных форм такого типа является чрезвычайно важным для достижения успеха!

Часто встречающиеся проблемы с таблетированием

Колебания веса, что учесть в первую очередь:

• настройки пресс – инструмента;
• колебания этих настроек;
• колебания технологических характеристик исходного сырья;
• вариативность заполнения матрицы и вариабельность длины пуансона.

Статические факторы, такие как качественный дизайн пресс-инструментов, стабильная геометрия пресса во время работы, при необходимости контроль охлаждения/температуры, минимизация разницы в длине пуансона, а также использование пресс - инструментов с современной подачей материала позволяют минимизировать колебания веса таблеток с одной стороны. С другой стороны, следует учесть динамические факторы, такие как хорошая сыпучесть материалов (в случае передозировки скользящего агента получаются более мягкие таблетки и низкая биодоступность), использование сырья с одинаковой плотностью и/или размером частиц, минимизация механического перемещения массы для таблетирования, использование принудительного заполнения и сверхсильное замедление пресса как последний вариант.

Налипание массы на таблеточный пресс обусловлено часто слишком высокой температурой таблеточной массы, слишком высоким локальным давлением пресса и изменением влажности. Для решения этой проблемы можно попробовать увеличить время выдержки давления при предварительном сжатии либо снизить температуру в прессе. Также необходимо учесть форму таблеток (например, если они не круглые или имеют радиусную форму) и тип покрытия пуансона.

Расслоение таблеток-ядер. Причинами во время процесса таблетирования являются факторы, связанные с рецептурой, пористостью массы (следствие короткого времени выдержки давления во время предварительного сжатия), геометрией ЛФ, "остаточной" механической/эластичной энергией (учесть использование в рецептуре эластичных материалов, скорость процесса прессования), а также плохим качеством гранулята (влажность гранул слишком низкая, слишком слабый связующий компонент, либо недостаточное его распределение, и т.д., описанное ранее), изменением соотношения аморфных/кристаллических частиц, формой таблеток (слишком большие или плоские), гравировкой (слишком широкая или глубокая), проблемами с оборудованием.

Прессуемость. Основными факторами, определяющими этот процесс, являются прессуемость каждого компонента и физические свойства массы для прессования. При этом необходимо учесть механическое воздействие перед таблетированием на массу для прессования, пористость и распределение связующего компонента.

Морковина Наталья Степановна,

Старший специалист группы трансфера и внедрения новых продуктов

отдела качества Cheplapharm Arzneimittel GmbH